Фармацевтичний довідник

VetHealth

VetHealth - Лікування та догляд за тваринами

Спіноcини - це група складних хімічних сполук, що утворюються шляхом ферментації ґрунтових грибів Saccharopolyspora spinosa та S. pogona.

Першим виділеним та ідентифікованим представником цього хімічного класу був спіносад. Його відкрили в 1990-х роках у лабораторіях компанії Eli Lilly.
Наразі ідентифіковано кілька десятків природних спіносинів, а в лабораторіях створено кілька сотень напівсинтетичних похідних.
Спіносини - один з найновіших і останніх хімічних класів інсектицидів.
Протипаразитарна дія
Спіносад та його похідні є інсектицидами та акарицидами широкого спектру дії. На паразитів діють контактно або шляхом попадання в середину їх організму. На савцях дія системна. Ефективність була доведена проти багатьох паразитів тварин, таких як блохи, коров'ячі жигалки, кімнатні мухи, м'ясні мухи, воші, кліщі, пташині кліщі та інші.
Молекулярний механізм дії спіносинів до кінця не з'ясований. Вони діють на ГАМК і нікотинові рецептори мембран нервових клітин комах, але націлені на інші ділянки, ніж решта відомих інсектицидів. Спіносини не мають перехресної резистентності з іншими доступними на сьогодні хімічними класами інсектицидів.
Представники
<ul>
<li>Спіносад. Має помірне використання на сільськогосподарських тваринах, в основному проти овечих вошей, мух, пташиних кліщів та мух, а також у домашніх тварин проти бліх.</li>
<li>Спінеторам. Застосовується у домашніх тварин проти бліх. Наразі не використовується на сільськогосподарських тваринах.</li>
</ul>
Лікарські форми
Для застосувавння на сільськогосподарських тваринах спіносад доступний переважно у формі рідких препаратів для обприскування або занурення (для овець)
Існують також продукти спіносаду для обприскування птиці від кліщів. Вони особливо важливі для боротьби зі стійкими червоними пташиними кліщами (Dermanyssus gallinae), які стали серйозною проблемою в усьому світі
Важливою перевагою цих препаратів є те, що після обробки немає необхідності викидати молоко або яйця.
Для собак і котів спіносини доступні в деяких країнах переважно у вигляді таблеток для перорального застосування, окремо або в поєднанні з іншими активними речовинами.
Безпечність
Спіносини цілком безпечні для ссавців, птахів, риб і диких тварин загалом. Ризик отруєння для сільськогосподарських і домашніх тварин, а також для операторів і власників домашніх тварин є дуже низьким, вони швидко метаболізуються і виводяться з організму. Спіносад також не надто стійкий у навколишньому середовищі, оскільки він розкладається під впливом сонячного світла, в ґрунті та воді, а також аеробними мікроорганізмами, і не піддається біологічному накопиченню.
Стійкість паразитів
Наразі немає повідомлень про підтверджену резистентність паразитів тварин до спіносаду. Це не дивно, оскільки препарати на основі спіносаду були введені в обіг нещодавно.
Проте вже є повідомлення про стійкість до спіносаду польових штамів деяких сільськогосподарських шкідників. Крім того, в ході лабораторних досліджень вдалося виділити лялечку кімнатної мухи (Musca domestica), стійку до спіносаду лише через 10 поколінь. Вона показала коефіцієнт стійкості більше 150.
Це є чітким попередженням. Досвід попередніх десятиліть переконливо свідчить про те, що деякі паразити тварин розвинуть стійкість до будь-якої протипаразитарної речовини, якщо на них буде чинитися високий і постійний селективний тиск. Серед паразитів тварин особливо здатні до швидкого розвитку резистентності овечі воші, червоний пташиний кліщ, мухи родини Calliphoridae, кімнатні мухи та коров'ячі жигалки (Haematobia irritans). Тому дуже важливо використовувати спіносини, дотримуючись стратегій, які затримують розвиток резистентності, наприклад, чергуючи їх використання з засобами з іншим механізмом дії.

Спіносини

Синтетичні піретроїди

Ізоксазоліни - новий клас протипаразитарних речовин, представлений на початку 10-х років XXI ст. Є похідними ізоксазолу, це повністю синтетичні пестициди без природних аналогів.&nbsp;

Історична довідка
Перші ізоксазоліни, флураланер і афоксоланер, були розроблені хімічними компаніями Nissan і DuPont відповідно, а оскільки їх єдине застосування знайшлося лише у ветеринарній медицині, то представлені в якості препаратів вони були фармацевтичними компаніями MSD і Merial. Це один з небагатьох класів протипаразитарних речовин, що знайшли своє застосування спочатку у ветеринарній медицині, ніж у інших галузях. На даний момент ізоксазоліни застосовуються лише для собак і котів, а також і для курей. В останні роки деякі фармацевтичні і хімічні компанії подали патенти на нові речовини цієї групи.
Спектр дії
Ізоксазоліни - володіють широким спектром інсектицидної і акарицидної дії і є ефективними проти великої кількості зовнішніх паразитів тварин, таких як блохи та кліщі. В лабораторних умовах, деякі з них також показували ефективність проти хатніх мух, москітів і личинок деяких мух.
Деякі ізоксазоліни показують протимікробну і протипухлинну дію.
Механізм дії
Ізоксазоліни є неконкурентними антагоністами рецепторів гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), вони зв&rsquo;язують хлоридні канали в нервових і м&rsquo;язових клітинах, що призводить до блокування передачі нервових сигналів. Це призводить до паралічу і загибелі паразитів. Ізоксазоліни більш селективні до ГАМК рецепторів комах і кліщів, ніж до таких у ссавців.
Ізоксазоліни, що дозволені для застосування у ветеринарній медицині, володіють системною дією. При пероральному або топікальному застосуванні вони швидко всмоктуються у кров і розповсюджуються по всьому тілу тварини. Кровосисні паразити (в основному блохи і кліщі) гинуть при вживанні крові хазяїна.
Представники
Ізоксазоліни, що дозволені для застосування у ветеринарній медицині:
<ul>
<li dir="ltr" aria-level="1">
Афоксоланер
</li>
<li dir="ltr" aria-level="1">
Флураланер
</li>
<li dir="ltr" aria-level="1">
Сароланер
</li>
<li dir="ltr" aria-level="1">
Лотіланер (&ldquo;Credelio&rdquo; від Elanco, в Україні не зареєстрований)
</li>
</ul>
Більшість доступних препаратів є у формі таблеток для перорального застосування&nbsp; для собак (&ldquo;Nexgard&rdquo;, &ldquo;Nexgard Spectra&rdquo;, &ldquo;Bravecto&rdquo;, &ldquo;Simparica&rdquo;, &ldquo;Credelio&rdquo;), також є формі крапель (&ldquo;Bravecto spot-on&rdquo; для собак і котів, &ldquo;Stronghold Plus&rdquo; для котів в комплексі з селамектином). Для курей є препарат з флураланером &ldquo;Exzolt&rdquo;.
Безпечність
Ізоксазоліни, що застосовуються для собак, котів і курей добре переносяться тваринами в терапевтичних дозах. Проте вивчення дії ізоксазолінів і їх безпечності ще продовжується.
У вересні 2018 року FDA (Управління з продовольства і медикаментів США) повідомила ветеринарів і власників тварин про можливі побічні реакції з боку нервової системи. У деяких тварин відмічались тремор м&rsquo;язів, атаксія і судоми. В серпні 2021 року таке попередження з&rsquo;явилось і для котів. Проте такі побічні ефекти є досить рідкісними.
Стійкість паразитів
На даний момент немає звітів про стійкість паразитів до ізоксазолінів. Також немає перехресної стійкості від інших пестицидів що діють на ГАМК рецептори.
&nbsp;

Ізоксазоліни 

Амідини (формамідини) - це особлива група активних речовин, які діють проти кліщів та вошей.
Їхні протипаразитарні властивості були відкриті в 60-х роках XX ст.

Найбільш актуальною діючою речовиною цього хімічного класу є амітраз, який досі широко використовується у тваринництві, особливо у великої рогатої худоби, а також у собак, в основному проти акариформних та паразитоформних кліщів. Іншим амідином, який все ще використовується у тваринництві в деяких країнах, є циміазол. Протипаразитарна дія Акарицидна активність амідинів зумовлена їхнім антагоністичним впливом на октопамінові рецептори нервових клітин головного мозку: паразити збуджуються, паралізуються і зрештою гинуть. Через гіперзбудження вони залишають хазяїна ще до того, як закінчать або навіть почнуть харчуватися кров'ю. Вони також мають репелентну дію, яка відлякує багатьох кліщів від оброблених тварин. &nbsp;
Амідини мають тарзальну дію, тобто діють при контакті. Вони також ефективні проти деяких видів вошей, але не діють проти більшості інших комах (мухи, комарі, блохи, личинок мух). Це явний недолік цих препаратів, оскільки тварини часто потребують комплексного захисту.
Представники Єдині два амідини, які в даний час використовуються у тваринництві та домашніх тварин:
<ul>
<li>Амітраз - акарицид, скабіцид, луїцицид. Широко використовується у тваринництві (розчини для занурення, спреї, розчини пур-он для свиней), у собак (нашийники, спреї і т.д.)</li>
<li>Циміазол - акарицид, скабіцид, луїцицид. Дуже рідко використовується для великої рогатої худоби (у Південній Африці та Мексиці). Також використовується у бджіл проти кліща Варроа. Не використовується для домашніх тварин.</li>
</ul>
Амітраз має специфічний недолік - він нестабільний у розчинах. Стабілізувати його можна додаванням великкої кількості гідроксиду кальцію, або розчин потрібно постійно поновлювати, що вимагає більших витрат продукту.
Циміазол є стабільним у розчині, але майже не має залишкової дії, тобто тварин доводиться обробляти частіше, що також є недоліком.&nbsp;
Амітраз також використовується в сільському господарстві, а циміазол - ні.
Лікарські форми
Найпоширеніші препарати з амідинами для тварин - це рідкі концентрати для занурення та обприскування. Часто в суміші з синтетичними піретроїдами.&nbsp;
Існує кілька препаратів з амітразом, що наносяться на шкіру, переважно для свиней. У 1970-х роках було докладено багато зусиль для розробки препаратів з амітразом або циміазолом для великої рогатої худоби, але вони не були успішними. Основна причина полягала в тому, що велика рогата худоба, особливо телята, погано переносила такі препарати. Седативний ефект, який амідини виявляють на худобу, сильніший при нанесенні на шкіру, ніж при зануренні та розпиленні.&nbsp;
Для собак амітраз традиційно використовується в нашийниках і ваннах, а в останні роки деякі компанії додають амітраз до своїх спреїв від бліх, щоб зробити їх ефективними і проти кліщів.
Безпечність
Амідини не можна вводити коням, оскільки вони не переносять їх. Амітраз також токсичний для котів та гризунів.
У дозі, близькій до терапевтичної, амідини можуть проявляти седативний ефект у великої рогатої худоби. Після занурення або обприскування великої рогатої худоби амітразом або циміазолом, як правило, кілька тварин лягають або падають на землю і залишаються сонними протягом певного часу, особливо молоді або слабкі тварини. Зазвичай вони приходять до тями спонтанно або їх можна обприскати великою кількістю води (яка змиває частину препарату, що має їх захистити), щоб прискорити одужання.
Такий седативний ефект також може проявлятися у собак. Цуценята, дрібні породи, а також слабкі, хворі або старі тварини можуть бути більш сприйнятливими.
В останні роки отруєння котів, цуценят і собак малих порід амітразом почастішали і набули драматичного характеру. В основному це є наслідком надмірного використання для котів крапель, які містять амітраз і дозволені лише для собак, а також передозування цуценят або собак малих порід такими препаратами.

Амідини

Карбамати - це органічні сполуки, що є складними ефірами карбамінової кислоти (NH2-COOH). Вони володіють широкою інсектицидною та акарицидною активністю. Відкритті у 50-х роках XX ст.

Їх використання для жуйних тварин або коней завжди було незначним, але вони все ще застосовуються для свиней і птиці (зазвичай у вигляді дустів), а також для собак і котів у вигляді шампунів, мила, порошків тощо. Вони також досить часто використовуються в сільському господарстві та гігієні (громадській і побутовій).
Усі карбамати є застарілими антипаразитарними засобами і давно втратили патентний захист і доступні у вигляді генериків, що виробляються численними хімічними компаніями (як правило, в Китаї, Індії, Ізраїлі, Бразилії тощо).
Протипаразитарна дія
Карбамати діють на нервову систему паразитів (а також ссавців, птахів, риб і багатьох інших організмів) як інгібітори ацетилхолінестерази, ферменту, що гідролізує ацетилхолін. Ацетилхолін - це нейромедіатор, що бере участь у передачі нервових сигналів від нервів до м'язів (нервово-м'язові з'єднання) та між нейронами в мозку (холінергічні синапси мозку).
Роль ацетилхолінестерази полягає у припиненні передачі нервових сигналів, де ацетилхолін є нейромедіатором (існує кілька інших нейромедіаторів). Пригнічуючи активність ацетилхолінестерази, карбамати запобігають припиненню цих нервових сигналів, тобто нейрони залишаються в постійній активності та збудженні, масово порушуючи нормальні рухи паразитів. В результаті паразити паралізуються і досить швидко гинуть. Карбамати оборотно зв'язуються з ацетилхолінестеразою, на відміну від <a href="../../drugs/organophosphates">фосфорорганічних сполук</a>, які зв'язуються з нею незворотно.
Представники
<ul>
<li>Карбарил - інсектицид та акарицид широкого спектру дії. Використовується в дустах для свиней і птиці, раневих пов'язках проти мух, шампунях, милі, спреях для собак і котів.</li>
<li>Метоміл - інсектицид широкого спектру дії. Використовується в деяких приманках від кімнатних мух. Не використовується на тваринах.</li>
<li>Пропоксур - інсектицид та акарицид широкого спектру дії. Використовується в нашийниках, милі, порошках для собак і котів, а також для обробки приміщень і навколишнього середовища.</li>
</ul>
Хоча карбамати дуже широко застосовуються в сільському господарстві для захисту рослин, у ветеринарній медицині вони мають обмежене використання, тому що зазвичай менш ефективні проти паразитів тварин, ніж&nbsp;<a href="../../drugs/organophosphates">ФОС </a>чи піретроїди
Безпечність
Токсикологічні властивості карбаматів подібні до <a href="../../drugs/organophosphates">фосфорорганічних сполук</a>, оскільки вони є інгібіторами ацетихолінестерази.
При правильному використанні більшість продуктів, що містять карбамати, добре переносяться худобою, кіньми та домашніми тваринами. Але не можна недооцінювати потенційні ризики в разі неправильного використання.
Суворе дотримання інструкцій з безпеки та використання, зазначених на етикетці продукту, є обов'язковим при роботі з карбаматними сполуками, особливо з концентратами для занурення та обприскування. В іншому випадку існує реальний ризик серйозного отруєння як людей що використовують ці засоби, так і тварин.
Також важливо правильно зберігати такі засоби, особливо уникати високих температур, ніколи не використовувати їх після закінчення терміну придатності, а також використовувати весь засіб у відкритій тарі протягом терміну, зазначеного на етикетці (якщо такої вказівки немає, то краще це зробити протягом декількох тижнів, а ще краще протягом декількох днів).
Карбамати є небезпечними для навколишнього середовища. Вони не накопичуються в харчовому ланцюгу, оскільки зазвичай або метаболізуються мікроорганізмами в ґрунті, або іншим чином розщеплюються до менш токсичних молекул у ґрунті. Зазвичай вони також метаболізуються обробленими тваринами, і метаболіти, що виділяються, не є токсичними. Однак карбамати токсичні для птахів та інших диких тварин.
Тому дуже важливо дотримуватися інструкцій на етикетці щодо утилізації розчинів для занурення або будь-яких інших залишків препаратів. У деяких країнах такі інструкції настільки суворі і, відповідно, настільки дорогі, що витрати на утилізацію таких продуктів стають непомірно високими.
Стійкість паразитів
Володіючи однаковим способом дії з <a href="../../drugs/organophosphates">фосфорорганічними сполуками</a>, карбамати мають з ними перехресну резистентність, тобто якщо популяція паразитів розвинула стійкість до фосфорорганічних сполук, дуже ймовірно, що вони також набули певного ступеня стійкості до карбаматів, і навпаки.
До видів, у яких виявлено стійкість до карбаматів, належать кімнатні мухи (Musca domestica), різні види комарів, собачі та котячі блохи (Ctenocephalides spp.) і червоні пташині кліщі (Dermanyssus gallinae).

Карбамати

Хлорорганічні сполуки (ХОС) - це перші синтетичні пестициди, які були відкриті в 20 столітті, і які згодом почали масово вироблятися і використовуватися в усьому світі в сільському господарстві та гігієні, а також для обробки великої рогатої худоби, коней та домашніх тварин.

Історична довідка
Найвідомішим представником ХОС є ДДТ (дихлордифенілтрихлоретан), перший синтетичний органічний інсектицид з широким спектром дії. Він був синтезований і описаний ще наприкінці 19 століття. Але саме швейцарський хімік Пауль Герман Мюллер вперше виявив його інсектицидну ефективність проти зовнішніх паразитів людини, тварин і рослин. За це відкриття він був удостоєний Нобелівської премії в 1948 році. ДДТ відіграв важливу роль у Другій світовій війні, захищаючи війська союзників від тифу та малярії в Тихоокеанській війні.
У сільському господарстві та тваринництві ДДТ допоміг замінити набагато токсичніші пестициди, такі як похідні миш'яку. Протягом десятиліть ДДТ був найпоширенішим інсектицидом у світі. У 1960 році лише в США було вироблено і спожито понад 74 000 тон цього пестициду.
Але вже в 50-х роках XX ст. було виявлено, що ДДТ є досить токсичним для багатьох видів птахів, і що він біологічно накопичується в харчових ланцюгах. Якщо він потрапляє в живий організм, включаючи людину то дуже повільно виводиться або метаболізується, і якщо надходження продовжується, його кількість в організмі збільшується.
У 1962 році вийшла книга Рейчел Карсон "Тиха весна", в якій вона вказала на цю проблему, ініціювала відмову від використання ХОС та почала підвищувати обізнаність громадськості про забруднення довкілля агрохімікатами. Повільно, але неухильно ДДТ був виведений з обігу в багатьох країнах, а за ним послідувала відмова від інших хлорорганічних речовин. Сьогодні ВООЗ все ще рекомендує використовувати ДДТ для боротьби з комарами в деяких районах з ендемічною малярією.
Протипаразитарна дія
Хлорорганічні речовини діють на мембрану нервових клітин, блокуючи закриття іонних воріт натрієвих каналів під час реполяризації. Це сильно порушує передачу нервових імпульсів. При низьких концентраціях комахи страждають від гіперактивності. При високих концентраціях вони паралізуються і гинуть.
Цей токсичний ефект проявляється не тільки на комах, але й на багатьох хребетних, оскільки іонні ворота натрієвих каналів у клітинних мембранах нервових клітин працюють подібним чином у багатьох живих організмах.
Більшість хлорорганічних інсектицидів мають широкий спектр дії проти комах, кліщів та ін. Вони можуть мати як імагоцидну, так і ларвіцидну активність, як при контакті, так і при пероральному застосуванні. Вони також мають тривалу залишкову активність: будучи дуже ліпофільними, вони зберігаються в жирі, як всередині організму, так і зовні (наприклад, у шерсті).
Представники
Інші протипаразитарні хлорорганічні речовини, що з'явилися після ДДТ і широко використовувалися на худобі протягом багатьох років:
<ul>
<li>Ділдрін</li>
<li>Ліндан</li>
</ul>
Використання діелдрину для обробки коней та домашніх тварин давно припинено, але ліндан використовувався для обробки худоби та домашніх тварин у деяких європейських країнах та в інших регіонах аж до кінця 1990-х років. Він був особливо ефективним проти коростяних кліщів. Його досі використовують для обробки домашніх тварин у деяких країнах Латинської Америки.
Декілька хлорорганічних речовин використовувалися як засоби від плоских гельмінтів (гексахлоретан, гексахлорфен, гексахлорпараксилол) у тваринництві, але десятиліття тому їх замінили новіші, ефективніші та менш токсичні антигельмінтики (бензимідазоли, клозантел та інші).
Безпечність Токсичність більшості хлорорганічних сполук для ссавців порівнянна з токсичністю фосфорорганічних сполук. Більшість хлорорганічних речовин подібні до ДДТ за своїм негативним впливом на навколишнє середовище та біоакумуляцією в харчовому ланцюгу. Сьогодні вони заборонені майже в усьому світі для використання у тваринництві, і лише деякі продукти для домашніх тварин залишаються доступними в декількох країнах.
Стійкість ектопаразитів до ХОС Про стійкість кімнатної мухи до ДДТ повідомлялося ще в 1947 році, а згодом стійкість до ДДТ та інших хлорорганічних сполук з'явилася у багатьох паразитів (кліщів, комарів, бліх тощо). Хоча в більшості країн ХОС не використовуються вже понад 20 років, все ще існують популяції паразитів, які залишаються стійкими до них, зокрема, кімнатні мухи, кліщі великої рогатої худоби (Boophilus) та комарі. Відомо, що стійкість до деяких хлорорганічних речовин (особливо до діелдрину) демонструє перехресну стійкість з більш сучасними інсектицидами, такими як синтетичні піретроїди (циперметрин, перметрин) і фенілпіразоли (фіпроніл), до хімічних класів, які також впливають на передачу нервових сигналів через іонні натрієві канали.

Хлорорганічні сполуки

Макроциклічні лактони&nbsp;&ndash; це група речовин з високою протипаразитарною ефективністю, що синтезуються мікроорганізмами роду Streptomyces або є їх синтетичними похідними.

Залежно від хімічної структури вони поділяються на дві групи: авермектини і мільбеміцини.
Макроциклічні лактони є ендо- і ектоцидами, оскільки діють і на ендопаразитів (нематоди) і ектопаразитів (акариформні кліщі, воші, деякі личинки комах та ін.)
Івермектин &ndash; це перший представник групи макроциклічних лактонів, представлений у 1981 році. Він здійснив революцію у протипаразитарному лікуванні тварин. І на даний момент залишається найбільш популярним протипаразитарним засобом у світі з великою кількістю препаратів дженериків.
Всі макроциклічні лактони володіють системним механізмом дії. Тобто після застосування (ін&rsquo;єкційне, пероральне або зовнішнє) препарат потрапляє у кров і поширюється по всьому організму, де і вбиває паразитів. При зовнішньому топікальному застосуванні макроциклічні лактони також можуть діяти на паразитів контактно.
Предстаставники групи:
Авермектини:
<ul>
<li>абамектин</li>
<li>дорамектин</li>
<li>епріномектин</li>
<li>івермектин</li>
<li>селамектин</li>
</ul>
Мільбеміцини:
<ul>
<li>мільбеміцин оксим</li>
<li>моксидектин</li>
</ul>
Всі макроциклічні лактони діють на круглих гельмінтів (шлунково-кишкові, легеневі та інші нематоди), проте вони не діють на трематод і цестод. Спектр дії на зовнішніх паразитів відрізняється в кожної окремої речовини, наприклад лише селамектин діє проти бліх собак і котів у терапевтичних дозах.
Також є різниця у фармакокінетиці даних речовин. Епріномектин &ndash; єдиний представник групи, який не виділяється з молоком, тому дозволений для застосування дійним коровам. Хоча дорамектин і моксидектин також дозволені у деяких країнах для застосування молочним тваринам.
Івермектин також застосовується у гуманній медицині. Івермектин і абамектин застосовуються у сільському господарстві для захисту рослин.
На даний момент усі макроциклічні лактони втратили патентні захисти і можуть виготовлятися у вигляді препаратів дженериків.
Лікарські форми
Для сільськогосподарських тварин в основному виготовляють препарати у вигляді ін&rsquo;єкцій, суспензій, препаратів пур-он і кормових добавок. Часто вони бувають в комплексі з іншими протипаразитарними речовинами для розширення спектру дії.
Для собак і котів в основному виготовляють препарати для топікального застосування (спот-он краплі), таблетки і суспензії. Ін&rsquo;єкційні препарати застосовуються рідко.
Коням застосовують пасти і гелі. Ін&rsquo;єкційні засоби викликають більше побічних ефектів, ніж у інших тварин. Але основною причиною, чому коням не застосовують ін&rsquo;єкційні препарати макроциклічних лактонів, є декілька випадків розвитку клостридіальної інфекції у місці уколів івермектину (через забруднення голки) на початку виходу його на ринок.
Механізм дії
Макроциклічні лактони є антагоністами гама-аміномасляної кислоти, що виконує роль нейромедіатора в нервових клітанах, а також зв&rsquo;язує глутамат залежні хлоридні канали в нервових та м&rsquo;язових клітинах безхребетних. Це призводить до паралічу паразитів і виведення їх з організму або вони гинуть через неможливість харчуватись. Також макроциклічні лактони впливають на розмноження деяких паразитів, порушуючи процеси оогенезу.
Макроциклічні лактони володіють високою протипаразитарною активністю і діють у досить низьких дозах. Вони показують ефективність у дозах в тисячу разів менших у порівнянні з ФОС, відповідно вони і безпечніші.
Крім високої ефективності макроциклічні лактони володіють тривалою дією (від кількох тижнів до кількох місяців, залежно від паразитів і форми застосування), що значно перевищує дію більшості антигельмінтиків, які діють зазвичай протягом декількох днів. Це досягається тим, що макроциклічні лактони накопичуються в жировій тканині і поступово виділяються в кров.
Фармакокінетика
Після застосування, незалежно від способу введення, макроциклічні лактони швидко всмоктуються в кров і розносяться по всьому тілі. Завдяки цьому вони діють на паразитів у травній системі, легенях, м&rsquo;язах, нирках, очах тощо.
Більша частина введеної речовини виділяється з калом у незміненому вигляді. До 5% від введеної дози виділяється з молоком, за винятком моксидектину і дорамектину, які виділяються у значно меншій кількості і еприномектину, який зовсім не виділяється з молоком.
Безпечність
Більшість макроциклічних лактонів при застосуванні продуктивним тваринам у дозах, що у 10 разів перевищують рекомендовані не викликають побічних ефектів.
При правильному застосуванні макроциклічні лактони добре переносяться тваринами. Висока ефективність проти паразитів і безпечність для тварин пояснюється тим, що у ссавців немає глутамат залежних хлоридних каналів, а гама-аміномасляна кислота виконує роль медіатора лише у нейронах головного мозку, який захищений гематоенцефалічним бар&rsquo;єром, що запобігає потрапляння макроциклічних лактонів.
Забій на м&rsquo;ясо продуктивних тварин залежно від речовини становить від 2-х тижнів для еприномектину до 6 тижнів для інших макроциклічних лактонів при застосуванні у звичайних дозах (зазвичай 200-300 мкг/кг). При застосуванні вищих доз, наприклад у препаратах тривалої дії, період виведення може досягати 12 тижнів і більше
Домашнім тваринам слід з обережністю застосовувати препарати, що містять в складі макроциклічні лактони. Деякі породи собак погано переносять макроциклічні лактони (та інші ветеринарні засоби, наприклад емодепсид), для них незначне передозування може призвести до побічних ефектів. До цих порід належать Коллі і близькі до них породи, які мають мутацію MDR-1 гену, що призводить до більшої проникності гематоенцефалічного бар&rsquo;єру. Породи, що мають схильність до цієї мутації: Коллі (70%), Довгошерстий Віппет (65%), Австралійська вівчарка (50%), МакНаб (30%), Англійська вівчарка (15%), Німецька вівчарка (10%), метиси пастуших собак (10%). Трохи менше зазнають мутацій Староанглійська вівчарка, Бордер-колі, Бобтейл. Така мутація може розвиватись і в інших порід, тому для впевненості слід провести спеціальний тест.
Макроциклічні лактони ефективні проти мікрофілярій &ndash; личинок дирофілярій. Але препарати діють і на деяких дорослих гельмінтів, які в результаті можуть забити легеневі кровоносні судини і призвести до сильного пошкодження легень. Тому перед застосуванням препаратів, що містять у складі макроциклічні лактони слід провести діагностику на наявність дорослих форм серцевих гельмінтів.

Макроциклічні лактони

Бензімідазоли&nbsp;&ndash; хімічний клас речовин, що широко застосовується у ветеринарній медицині для лікування гельмінтозів тварин. Деякі бензімідазоли застосовуються в гуманній медицині, а також в якості засобів захисту рослин від паразитичних гельмінтів і грибів. Цікаво, що бензімідазоли спочатку використовувались саме як фунгіциди, а лише згодом виявили їх антитигельмінтні властивості.

Історична довідка
Перші бензімідазоли, що стали застосовуватись в ветеринарній медицині, були представлені у 60-х роках XX ст. (тіабендазол, парбендазол, оксібендазол) &ndash; вони проявляли високу ефективність проти дорослих і личинкових форм більшості шлунково-кишкових нематод у сільськогосподарських тварин. В 70-х роках були відкриті нові бензімідазоли (альбендазол, фенбендазол, мебендазол і оксфендазол), які, залежно від конкретної речовини і дози, уже діяли не тільки на шлунково-кишкових нематод, а й на тих, що паразитують у легенях, нирках, шкірі і т.д. Альбендазол також діє на дорослих форм печінкових трематод (Fasciola hepatica).
Особливу дію має тріклабендазол &ndash; він не ефективний проти цестод і нематод, але діє проти усіх стадій різних видів трематод.
Представники
<ul>
<li>Альбендазол</li>
<li>Фебантел</li>
<li>Фенбендазол</li>
<li>Флубендазол</li>
<li>Мебендазол</li>
<li>Нетобімін</li>
<li>Оксфендазол</li>
<li>Оксібендазол</li>
<li>Рікобендазол</li>
<li>Тіабендазол</li>
<li>Тіофанат</li>
<li>Тріклабендазол</li>
</ul>
Деякі з цих речовин застаріли і дуже рідко застосовуються.
Існують, так звані, пробензімідазоли &ndash; речовини, що в організмі тварин трансформуються в активні бензімідазоли. В основному трансформація відбувається в печінці. До пробензімідазолів належать фебантел, нетобімін, тіофанат. Фебантел трасформується у фенбендазол, а нетобімін &ndash; у альбендазол. Пробензімідазоли краще розчинні у воді, тому їм легше надавати різні лікарські форми, а також вони краще всмоктуються в організмі.
Протипаразитарна дія
<ul>
<li>Альбендазол, нетобімін, рікобендазол &ndash; діють на цестод, нематод і дорослих форм печінкових трематод.</li>
<li>Фебантел, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, оксфендазол &ndash; діють на цестод і нематод.</li>
<li>Оксібендазол, тіабендазол, тіофанат &ndash; діють на нематод.</li>
<li>Тріклабендазол &ndash; діє на всі стадії печінкових трематод.</li>
</ul>
Бензімідазоли не володіють залишковим ефектом. Тобто одноразове введення препарату діє на паразитів, які знаходяться в організмі хазяїна, але не захищають від повторної інвазії.
Бензімідазоли не діють на зовнішніх паразитів і личинок мух, що викликають міази.
Лікарські форми
Бензімідазоли погано розчинні у воді, тому рідкими формами, що застосовуються для жуйних є суспензії для перорального застосування або внутрішньорубцеві ін&rsquo;єкції
Для свиней і птиці часто застосовуються кормові добавки з бензімідазолами, також вони існують і для жуйних.
Для собак і котів бензімідазоли доступні у формі таблеток і суспензій для перорального застосування.
Для коней найчастіше застосовують пасти для орального застосування.
Бензімідазоли часто застосовують у комбінації з іншими антигельмінтиками. У випадку продуктивних тварин це робиться для розширення спектру дії (наприклад разом з клозантелом, щоб дія препарату поширювалась на трематод) або для подолання стійкості деяких паразитів (в комбінації з макроциклічними лактонами або левамізолом). Для домашніх тварин найчастіше бувають комбінації бензімідазолів з празіквантелом для розширення дії на цестод.
Механізм дії
Бензімідазоли зв&rsquo;язують тубулін &ndash; структурний білок&nbsp;<a href="http://web.archive.org/web/20220408090422/https://uk.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D1%96%D0%BA%D1%80%D0%BE%D1%82%D1%80%D1%83%D0%B1%D0%BE%D1%87%D0%BA%D0%B8">мікротрубочок</a>. Мікротрубочки &ndash; це органели, що беруть участь в моториці, процесах ділення і секреції клітин усіх живих організмів. В гельмінтів блокування мікротрубочок призводить до порушення засвоєння глюкози і відповідно вичерпання запасів глікогену. Це порушує усі енергетичні процеси і призводить до паралічу гельмінтів і їхньої смерті або виведення з організму.
Оскільки процеси поділу клітин також блокуються, то і порушується процеси утворення і розвитку яєць гельмінтів, тобто бензімідазоли також володіють овіцидною дією.
Фармакокінетика
Перші бензімідазоли (наприклад, тіабендазол, парбендазол) &ndash; дуже погано всмоктувались у кров, через погану розчинність у воді. Це обмежувало їх ефективність проти гельмінтів, які знаходяться не в травному тракті. Інші бензімідазоли (альбендазол, фенбендазол) краще розчинні у воді і, відповідно, краще всмоктуються у кров, тому можуть діяти на гельмінтів в інших органах і тканинах.
Ефективність бензімідазолів в жуйних (ВРХ, вівці, кози) сильно залежить від часу їх знаходження у рубці. Чим довше вони там знаходяться, тим більше вони всмоктуються у кров і тим краще їх антигельмінтна дія. Тому при застосуванні бензімідазолів у рідких формах важливим є те, щоб введена доза препарату повністю всмоктувалась в рубці і не потрапляла у сичуг. Для цього їх задають якомога глибше на корінь язика, в іншому разі можлива активація рефлексу стравохідного жолоба, в результаті якого лікарський засіб потрапить одразу в сичуг. Як альтернативу такому методу введення можна застосовувати внутрішньорубцеві ін&rsquo;єкції.
В тварин з однокамерним шлунком бензімідазоли швидко проходять шлунок і відповідно погано всмоктуються, тому необхідно вводити більшу дозу або повторювати введення.
Бензімідазоли не мають залишкового ефекту і відповідно діють на гельмінтів, які вже знаходяться в організмі тварини і не захищають від повторної інвазії.
Після перорального застосування, бензімідазоли або виводяться з калом в незміненому вигляді. або при абсорбції в кров швидко метаболізуються в печінці і виділяються з жовчю.
Безпечність
Бензімідазоли володіють більшою спорідненістю до тубуліну клітин гельмінтів, ніж клітин хребетних тварин і при застосування в терапевтичних дозах не спричиняють їм шкоди.
Бензімідазоли не зв&rsquo;язуються з тканинами тварин і швидко виводяться з організму, тому забій продуктивних тварин на м&rsquo;ясо дозволяється через 1-4 тижні, після застосування препаратів. залежно від конкретної речовини, лікарської форми і введенної дози. Вживання молока тварин, яким застосовували бензімідазоли заборонено в багатьох країнах, але це також залежить від конкретного лікарського препарату.
Альбендазол, нетобімін, рікобендазол, камбендазол і парбендазол володіють тератогенною дією, тобто їх застосування може спричиняти вади розвитку у ембріонів. Тому не рекомендується їх застосування вагітним тваринам.
Стійкість паразитів
Стійкість шлунково-кишкових нематод до бензімідазолів &ndash; це загальносвітова проблема. Особливо погана ситуація в овець і кіз. В деяких країнах (Аргентина, Мексика, Нова Зеландія, Парагвай та ін.) більше 50% круглих гельмінтів, що паразитують в ДРХ не чутливі до бензімідазолів. Трохи краща ситуація зі стійкістю паразитів ВРХ.&nbsp;
Ситуація загрозлива ще тому, що резистентність гельмінтів до альтернативних препаратів (макроциклічні лактони чи левамізол) теж значна і зростає, а в деяких країнах є нематоди, які володіють мультирезистентністю до одразу декількох різних класів антигельмінтних препаратів.
Є повідомлення про резистентність таких паразитичних нематод продуктивних тварин Chabertia, Cooperia, Haemonchus, Nematodirus, Oesophagostomum, Ostertagia і Trichostrongylus. Серед нематод, що паразитують на конях стійкість до бензімідазолів відмічалась в ціатостомін (підродина Cyatosthominae) і в Parascaris equorum.
Резистентність паразитів до одного з представників бензімідазолів свідчить і про резистентність до інших, оскільки вони володіють однаковим механізмом дії.
Є декілька повідомлень стійкості легеневих нематод, що паразитують на ВРХ (Dictyocaulus spp.) до бензімідазолів, але на даний момент це локальна проблема.
Ще з середини 90-х років надходять повідомлення про стійкість Fasciola hepatica до бензімідазолів у овець навіть у багатьох Європейських країнах. Також є декілька випадків стійкості збудника фасціольозу у ВРХ.
Випадків стійкості нематод, що паразитують на свинях, птиці, собаках і котах не відмічалось.

Бензімідазоли

Фосфорорганічні сполуки (ФОС)&nbsp;&mdash; цe синтетичні хімічні сполуки, що являють собою естери фосфорної кислоти.

Історична довідка
Речовини з даної групи були відомі з XIX ст., проте їх протипаразитарні властивості були виявлені значно пізніше. Деякі надзвичайно токсичні ФОС були відкритті у 30-і роки XX ст., і використовувались як хімічна зброя під час війни.
ФОС з протипаразитарними властивостями були відкритті лише у 50-х роках. Вони швидко набули широкого використання як засоби захисту рослин, для лікування тварин від ектопаразитів та для дезінсекції приміщень.
Відкриття ФОС дозволило припинити застосування ДДТ та інших хлорорганічних сполук, небезпечність яких в 60-х роках вже стала очевидною. ФОС теж не дуже безпечні, деякі з них дуже токсичні для ссавців, більшість з них є дуже отруйними для птахів і риб. Проте вони не володіють біоакамуляцією у харчовому ланцюзі, це надає значної переваги ФОС над ХОС.
Механізм дії ФОС
ФОС діють на нервову систему паразитів (а також ссавців, птиці, риб та інших організмів) як інгібітори ацетилхолінестерази (AchE) &mdash; ферменту, що гідролізує ацетилхолін (Ach). Ацетилхолін &mdash; це медіатор, який передає нервові сигнали від нервів до м&rsquo;язів (нервово-м&rsquo;язові синапси) і між нейронами головного мозку (холінергічні синапси головного мозку). AchE зупиняє передачу нервового імпульсу в синапсах де роль медіатора виконує Ach (існують і інші медіатори).
Інгібуючи ацетилхолінестеразу, ФОС унеможливлює зупинку передачі нервових імпульсів, тобто нейрони знаходяться в постійному збудженні і активності, що сильно порушує рухи паразитів. В результаті це призводить до паралічу і смерті. ФОС зв&rsquo;язуються з ацетилхолінестеразою незворотньо, на відміну від карбаматів.
Протипаразитарна дія
Більшість ФОС володіють широким спектром дії проти великої кількості ектопаразитів: комахи (мухи, комарі, блохи, воші), кліщі (паразито- і акариформні) та інші. Вони ефективні проти зрілих і не зрілих (личинки, німфи) стадій паразитів.
Більшість ФОС мають контактний тип дії проти паразитів, деякі діють системно, тобто проникають у кровообіг і діють на паразитів, які знаходяться всередині тіла тварини або в момент їх живлення кров&rsquo;ю.
Декілька ФОС (кумафос, дихлофос, трихлорфон та ін.) володіють антигельмінтною властивістю. Вони досить широко застосовувались у вигляді рідких форм для орального введення і навіть ін&rsquo;єкцій протягом 50-70-х років, поки не були відкритті новіші і більш безпечніші засоби (бензімідазоли, левамізол та інші). ФОС при оральному і парентеральному введені мають низьку межу безпечності, тобто можливість передозування і отруєння досить висока.
Залишковий ефект ФОС (здатність зберігатись в тілі і подовжувати захисний ефект) залежить від конкретної речовини і способу застосування. Деякі є дуже леткими (наприклад дихлофос) і виводяться з тіла тварини протягом кількох днів. Інші мають спорідненість з ліпідами шерсті (наприклад діазінон) і можуть зберігати активність протягом місяців.
Представники
<ul>
<li>Азаметіфос</li>
<li>Хлорфенвінфос</li>
<li>Хлорпірифос</li>
<li>Кумафос</li>
<li>Діазінон (дімпілайт)</li>
<li>Дихлофос</li>
<li>Етіон</li>
<li>Фенітротіон</li>
<li>Малатіон</li>
<li>Фосмет</li>
<li>Фоксім</li>
<li>Трихлорфон (метріфонет)</li>
<li>Тетрахлорвінфос</li>
</ul>
Усі речовини є досить давніми протипаразитарними засобами, всі вони були відкритті протягом 50-70 років минулого століття і вже втратили патентний захист. Велика кількість ФОС, які застосовувались у ветеринарній медицині у минулому, вже зняті з виробництва по різним причинам. Для багатьох сполук є безпечніші альтернативи, інші втратили ефективність через розвиток стійкості до них у паразитів. Деякі виробники перестали випускати ФОС по комерційним причинам (втрата рентабельності) або для підтримки іміджу (&ldquo;зупинка виробництва отрут&rdquo;). Також регулятивні органи розвинутих країн (США, ЄС, Австралія) здійснюють тиск на виробників, вимагаючи нові дослідження даних речовин.
Проте ФОС до цих пір широко застосовуються як засоби захисту тварин, рослин, і як побутові інсектициди.
Тенденція зменшення рівня застосування ФОС почалась у 80-х роках, коли з&rsquo;явились синтетичні піретроїди, які набагато безпечніші для ссавців і птахів.
Проте в останні 10 років у деяких паразитів (Haematobia irritans, Rhipicephalus microplus, акариформні кліщі птиці) спостерігається розвиток стійкості до піретроїдів, тому в деяких країнах зріс рівень застосування ФОС.
Лікарські форми
Для сільськогосподарських тварин і коней ФОС зазвичай виготовляють у вигляді концентратів. Більшість ФОС не розчинні у воді, тому ці концентрати створенні так, щоб при змішуванні з водою створювати стійкі емульсії. Їх застосовують для боротьби з кліщами, мухами, вошами і блохами.
ФОС у вигляді препаратів пур-он спостерігаються рідко.
Для ВРХ існують вушні бирки, що просоченні інсектицидом для боротьби з мухами.
Також існують різні препарати на основі ФОС для очищення ран, уражених личинками мух та інших комах.
ФОС рідко поєднують в одному препараті з іншими протипаразитарними речовинами.
Для собак і котів є протипаразитарні нашийники, спреї, краплі та порошки на основі ФОС.
Безпечність
Обов&rsquo;язково слід дотримуватись техніки безпеки і правил застосування, написаних в інструкції до препаратів. Особливо це стосується концентрованих засобів. Тому що існує серйозний ризик отруєння як і тварин, так і людини, що здійснює обробку. При правильному використанні ФОС добре переносяться тваринами. Але коти і птиця можуть бути чутливими до деякий ФОС (наприклад до діазінону).
Дуже важливо правильно зберігати препарати: слід уникати високих температур, в жодному разі не застосовувати після закінчення терміну придатності, тому що деякі ФОС (наприклад діазінон) при неправильному зберіганні може розкладатись на більш токсичні сполуки.
ФОС несуть певну загрозу довкіллю. І хоча вони не накопичуються в ланцюзі живлення, розкладаються у грунті на менш токсичні сполуки, або метаболізуються мікроорганізмами ґрунту і в тілі тварини (у печінці) на нетоксичні сполуки, проте вони дуже токсичні для птахів. Спостерігались випадки отруєння птиці, яка поїдала мертвих кліщів, що обсипались з тварин оброблених препаратами ФОС.
В залежності від конкретної речовини, її лікарської форми і способу застосування ФОС виділяються з молоком, яйцями і у м&rsquo;ясі. Не рекомендується застосовувати лактуючим тваринам.
Стійкість паразитів до ФОС
Стійкість паразитів до ФОС на даний момент досить поширена по усьому світі. Це стосується як паразитів тварин, і рослин, так і побутових шкідників (таргани, мурахи). Серед ектопаразитів тварин найбільшою стійкістю володіють Haematobia irritans, Rhipicephalus microplus, овечі воші, Dermanyssus gallinae (червоний курячий кліщ), блохи та москіти.
Ступінь резистентності паразитів до ФОС визначають як низький або середній (коефіцієнт резистентності &lt;100). На практиці це означає, що дані препарати будуть діяти на стійких паразитів, але ефективність може буде не достатньою, а тривалість дії зменшеною.
Паразити що стійкі до ФОС зазвичай мають стійкість і до карбаматів, оскільки у них подібний механізм дії.

Фосфорорганічні сполуки

Полієнові антибіотики&nbsp;&ndash; це клас протигрибкових засобів, що синтезуються бактеріями роду Streptomyces. Свою назву отримали через наявність у своїй структурі спряжених подвійних зв&rsquo;язків, що утворюють макроциклічне кільце, це робить їх подібними за будовою до макролідів.&nbsp;

Першим представником групи став ністатин, що був відкритий у 1950 році.
Представники групи
<ul>
<li>Амфотерицин В</li>
<li>Ністатин</li>
<li>Натаміцин (пімаріцин)</li>
</ul>
В якості ветеринарних препаратів у світі зареєстровані лише ністатин і натаміцин. Амфотерицин В не зареєстрований як ветеринарний препарат. Проте Амфотерицин В та препарати ністатину і натаміцину, що зареєстровані для гуманної медицини, при необхідності застосовують тваринам.
&nbsp;Лікарські форми
Полієни погано розчинні у воді і не всмоктуються в кишечнику, тому їх застосовуються для лікування мікозів шкіри, слизових оболонок або органів травного каналу. Лише Амфотерицин В застосовують внутрішньовенно для лікування важких системних грибкових інфекцій.
Ністатин застосовується у вигляді комплексних препаратів для лікування отитів у собак і котів (Орідерміл). Також у ветеринарії застосовують оральні форми, що зареєстровані для гуманної медицини, при лікуванні мікозів ШКТ.
Натаміцин застосовується у вигляді порошку для приготування суспензії і яка використовується для лікування дерматофітозу шкіри у ВРХ та коней (Мікофіт, в Україні не зареєстрований).
Спектр дії
Полієни володіють широким спектром дії проти збудників грибкових хвороб зовнішніх покривів і внутрішніх органів. Вони активні проти дріжджових грибів (Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidiodes), дерматофітів (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) і пліснявих грибів (Aspergillus, Penicillium).&nbsp;
Механізм дії
Полієнові антибіотики зв&rsquo;язуються зі стеролами (в основному з ергостеролом) клітинної стінки грибів, що призводить до підвищення проникності мембрани. Це сприяє тому, що клітини грибів втрачають критично важливі речовини. Втрата іонів калію і накопичення іонів водню призводить до підкислення внутрішнього середовища клітин і порушення ферментативних реакцій. З часом клітина втрачає вуглеводи і амінокислоти. Полієни в основному володіють фунгістатичною дією, проте у великих дозах проявляють фунгіцидну.
Стійкість до полієнових антибіотиків
Стійкість грибів до препаратів групи полієнів полягає в тому, що в деяких штамів може бути низький вміст ергостеролу в клітинній мембрані. Це зустрічається досить рідко, проте описані випадки такої стійкості у деяких видів роду Candida, Malassezia pachydermatis, Trichosporum beigelii і Pseudallescheria boydii.
Також полієни не активні про грибів роду Pythium, оскільки в їх клітинній мембрані відсутні стероли.
Безпечність
Амфотерицин В володіє нефротоксичною дією, тому його застосовують оцінюючи ризики. Існують ліпідні форми амфотерицину В, які значно безпечніші, але такі препарати дорожчі, тому рідко застосовуються у ветеринарії. Також при внутрішньовенному введені амфотерицин В може викликати нудоту, блювання, аритмію, анемію, гарячку і анафілактичний шок.
Ністатин при пероральному застосуванні може викликати анорексію і розлади шлунково-кишкового тракту.